Una nuova possibilità di trattamento dell'iperuricemia

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UNA NUOVA POSSIBILITÀ DI TRATTAMENTO DELL’IPERURICEMIA

Enrico Bologna

 

Specialista in Medicina Interna, Gastroenterologia e Patologia generale.
Già Primario Ospedale Fatebenefratelli, Isola Tiberina, Roma.
Libero docente in Patologia Medica, Università di Roma “Sapienza”.

 


 

Summary.  A new tool for the treatment of hyperuricemia.

The prevalence of hyperuricemia and gout is growing worldwide, and difficulties exist in defining the normal range of serum urate concentration. New drugs are in study for inhibit uric acid production or induce uricuria. In this paper the main properties of a new molecule, Lesinurad, are summarized.

 

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Nella popolazione generale di molti paesi la concentrazione sierica di acido urico è in progressivo aumento. Negli USA le prime osservazioni, risalenti al 1924, riportano  valori medi nella popolazione maschile di circa 3,5 mg/dL tali valori sono saliti  a 6,0-6,5 mg/dL negli anni ’60 e sono in ulteriore aumento. Variazioni analoghe sono state rilevate nel Regno unito, In Cina, in Nuova Zelanda. Lo Studio NHANES 2007-2008, condotto su 18.825 soggetti adulti di entrambi i generi, ha dimostrato la presenza di valori elevati di uricemia (> 7,0 mg/dL nel 21,2% degli uomini e > 5,7 mg/dL nel 21,6% nelle donne in età fertile (nelle quali gli estrogeni favoriscono l’uricuria) con un aumento di oltre il 3% rispetto ai valori rilevati nello studio NHANES 1988-1994. Ed è elevata, fra questi soggetti, la percentuale di quelli che non seguono alcun trattamento dietetico o farmaclogico15.Progressivo aumento ha mostrato anche la frequenza di gotta 3,9.

Questo fenomeno è verosimilmente dipendente da modificazioni dell’alimentazione e dal diffuso impiego di diuretici, anche se la reale responsabilità di questi ultimi è difficile da accertare, poiché essi sono usati soprattutto nel trattamento di condizioni di per sé associate ad iperuricemia (ipertensione arteriosa, nefropatie, insufficienza cardiaca, sindrome metabolica).

Attualmente, nella maggior parte delle linee-guida il valore di uricemia che viene consigliato di non superare nei soggetti gottosi è 6,0 mg/dL, mentre l’intervallo di normalità dell’uricemia nei soggetti sani non è ben definito. Ciò dipende in parte dal fatto che la misurazione dell’acido urico fornisce valori diversi secondo il metodo utilizzato: rispetto a quello enzimatico (uricasi), il metodo colorimetrico dà luogo a valori più elevati di circa 1 mg/dL. Comunque, in molti laboratori di analisi cliniche l’intervallo di normalità per l’uricemia, anche se misurata con il metodo enzimatico, è indicato in valori compresi tra 4 e 8 mg/dL. Ma questi valori, se attualmente possono essere definiti “normali” dal punto di vista statistico, certamente non lo sono da quello biologico: a temperatura e pH fisiologici, infatti, l’acido urico precipita nei tessuti quando supera la concentrazione di saturazione, pari a 6,8 mg/dL. Ma anche questo limite sembra perdere significato. date le numerose osservazioni secondo cui l’acido urico può provocare danni a carico dei reni, dell’apparato cardiovascolare e del metabolismo anche in soggetti non gottosi. Tutto ciò deve indurre a riconsiderando la pericolosità non solo della iperuricemia asintomatica, che attualmente non si considera richiedente trattamento, ma anche di concentrazioni sieriche inferiori a quella di saturazione1.

Per tutte queste considerazioni è utile ricordare i progressi compiuti negli ultimi anni dalle conoscenze sulla patogenesi dell’iperuricemia come anche le nuove possibilità di trattamento farmacologico, In questa nota sono riassunti i risultati degli studi più recenti sul movimento dell’acido urico nell’organismo e su un nuovo farmaco uricosurico.  Attualmente sono infatti in fase di studio preclinico almeno dieci molecole attive sulla produzione o sulla escrezione dell’acido urico10: tra quelle che favoriscono l’uricuria una sta per essere immessa in commercio.

L’acido urico è prodotto principalmente nel fegato dalla degradazione di purine di origine endogena, che ne rappresentano la fonte principale (infatti il passaggio da una dieta standard ad una alimentazione completamente priva di purine riduce l’uricuria di non oltre il 40%) 3

I mononucleotidi purinici (Acido guanilico, Acido inosinico e Acido adenilico) vengono trasformati nelle basi puriniche Guanina e Ipoxantina che poi sono metabolizzate a xantina; questa è ossidata irreversibilmente dalla xantina-ossidasi in acido urico, che nell’uomo è prodotto terminale..

L’eliminazione dell’acido urico, tranne un trascurabile contributo di attività metaboliche svolte da perossidasi e catalasi tessutali, avviene per circa un quarto attraverso l’apparato digerente e per circa tre quarti ad opera del rene.

L’eliminazione nel lume intestinale, in precedenza considerata quale risultato solo di un processo passivo secondo gradiente di concentrazione, è almeno in parte dovuta ad un meccanismo attivo, governato dalla proteina di trasporto ad alta capacità Abcg2, espressa nell’epitelio intestinale come anche alla superficie luminale dell’epitelio dei tubuli renali prossimali4. Nel lume intestinale l’acido urico viene degradato dalla flora batterica; quando questa uricolisi si riduce, come può avvenire per effetto di trattamenti antibiotici, la diminuzione del gradiente di concentrazione tra sangue circolante e lume intestinale ostacola l’eliminazione di urato per questa via.

L’eliminazione renale di acido urico avviene secondo un processo che in passato era distinto in quattro fasi: libera filtrazione glomerulare seguita da tre fasi attive svolte nel tubulo prossimale (riassorbimento pre-secretivo, secrezione, riassorbimento post-secretivo). Recenti ricerche hanno permesso di accertare l’esistenza sulla membrana luminale dei tubuli prossimali di specifiche proteine con funzione di trasporto da cui dipende il riassorbimento sia di acido urico sia di altri anioni organici (lattato, acetacetato, nicotinato, idrossibutirrato, succinato). Ben studiate tra queste proteine sono URAT1, ritenuto il trasportatore principale, e GLUT9, così denominato perché responsabile anche del trasporto di glucosio e di fruttosio6.

L’attività di URAT1, e in minor misura  di GLUT9, è inibita dagli agenti uricosurici. Ed è interessante notare che GLUT9 è presente anche nei condrociti, ove la sua espressione è incrementata dalla citokina infiammatoria Interleuchina 1 beta12 e potrebbe perciò essere coinvolto nello scatenamento dell’attacco gottoso.

La capacità di trasporto del fruttosio da parte di GLUT9  è comunque rilevante nella patogenesi dell’iperuricemia. Infatti il fruttosio è substrato dell’enzima fruttochinasi che lo trasforma in fruttosio-1-fosfato mediante un processo in cui viene consumata una molecola di ATP e prodotta una di ADP e una di fosfato organico. Questa reazione enzimatica è pressoché irreversibile, per cui ATP non viene rigenerato mentre ADP viene convertito in AMP, che è substrato per la generazione di acido urico7. Per questi motivi l’attuale impiego di fruttosio quale dolcificante di bibite di ampio consumo è annoverato tra le cause della sempre maggiore diffusione dell’iperuricemia e, forse, per l’attività di GLUT9 presente nei condrociti, potrebbe intervenire direttamente nella genesi dell’attacco gottoso.

Nei soggetti gottosi l’American College of Rheumatology e la European League Against Rheumatism consigliano, come già ricordato, di mantenere la concentrazione sierica di acido urico a non più di 6 mg/dL; il raggiungimento di valori inferiori a 5 mg/dL viene indicato nei soggetti con gotta tofacea, nei quali è più urgente ridurre il pool corporeo di acido urico5,14.

Ma è di comune osservazione la difficoltà di ottenere questi risultati con i farmaci attualmente disponibili (gli inibitori della xantino-ossidasi Allopurinolo e Febuxostat e gli inibitori del trasportatore URAT 1 (Benzbromarone, Sulfinpirazone e Probemecid), peraltro non disponibili in Italia e comunque gravati da importanti effetti avversi e notevole rischio di interazioni. Considerando che nella grande maggioranza dei soggetti gottosi l’iperuricemia dipende da insufficiente eliminazione renale  (come dimostrato dal fatto che nella maggioranza dei gottosi i valori di clearance dell’urato non sono superiori a quelli dei soggetti normouricemici), è certamente utile poter associare al trattamento con un inibitore della xantino-ossidasi un farmaco che favorisca l’uricuria. Questo obiettivo può essere attualmente raggiunto con l’impiego di Losartan, unica molecola tra gli inibitori recettoriali dell’angiotensina che esercita una azione uricosurica capace di ridurre l’uricemia13. In situazioni particolari, come quelle che si possono verificare nelle gravi iperuricemie in corso di trattamenti chemioterapici antineopalstici, è disponibile una uricasi iniettabile, ottenuta con tecnica del DNA ricombinante da Aspergillus flavus e legata a glicole propilenico per rallentarne l’eliminazione (Pegloticase Krystexxa).

Come sopra ricordato, tra le varie molecole ipouricemizzanti in fase di studio più o meno avanzata, molto interesse ha destato Lesinurad, il cui uso clinico è stato approvato sia dalla FDA che dall’EMA nel dicembre 2015, con nome commerciale Zurampic Astra-Zeneca11. Le principali proprietà farmacologiche di questa molecola sono riportate nella Tab. 1.

Si tratta di un inibitore selettivo di URAT1 destinato ai soggetti gottosi nei quali il trattamento con un inibitore della xantino-ossidasi non è da solo sufficiente a portare l’uricemia a livelli di sicurezze.

Lesinurad si è dimostrato capace di ridurre in misura significativa l’uricemia: in soggetti adulti sani, con uricemia di base ≥ 5 mg/d. Una dose giornaliera di 200 mg ha determinato un riduzione compresa tra il 22,3 e il 38,6%11. In soggetti già in trattamento con Allopurinolo l’aggiunta di Lesinurad  (200, 400 e  600 mg/die) ha determinato ulteriore riduzione dell’uricemia  (rispettivamente del 16, 22 e 30%)8.

L’impiego di Lesinurad è attualmente autorizzato solo per la dose di 200 mg e unicamente per il trattamento in monosomministrazione giornaliera in associazione con un inibitore della xantino-ossidasi, limitatamente ai casi in cui questo da solo non permetta di ridurre l’uricemia ai valori indicati dalle linee-guida (≤ 6,0 mg/dL). Infatti Lesinurad presenta un rischio di indurre insufficienza renale che è dose-dipendente e nettamente maggiore se somministrato da solo. Gli effetti avversi osservati in almeno il 2% dei soggetti trattati con dosi giornaliere di 200 mg in associazione con Allopurinolo o Febuxostat e in almeno l’1% di quelli trattati con Lesinurad da solo sono cefalea, sintomi simil-influenzali, aumento della cretininemia, reflusso gastroesofageo.

Le controindicazioni sono rappresentate da insufficienza renale (creatinina clearance  <30 mL/min, insufficienza epatica classe Child-Pugk C), trattamento dialitico, presenza di trapianto renale, sindrome da lisi tumorale e sindrome di Lesch-Nyhan. In quanto biotrasformato da CYP2C9 è soggetto al rischio, peraltro basso, di interazioni con vari farmaci induttori o inibitori di questo isoenzima: unica interazione assolutamente da evitare è quella con Valproato, che ne rallenta fortemente la degradazione..

Prima e periodicamente in corso di trattamento è consigliato controllo della creatinina sierica. Come con ogni agente ipouricemizzante, inoltre,  l’inizio del trattamento favorisce la mobilizzazione dell’urato dai depositi tessutali accrescendo la probabilità di attacchi gottosi, che  è opportuno prevenire con Colchicina.

 

 

Proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di Lesinurad 

Biodisponibilità orale ~100% (assorbimento ritardato ma non ridotto dal pasto).

Emivita plasmatica di eliminazione: ~5 ore.

Biotrasformazione: prevalentemente operata da CYP2C9 (metaboliti inattivi).

Volume di distribuzione circa 20 L.

Legame plasmaproteico > 98% (albumina).

Escrezione: urinaria (63%, di cui ~30% immodificato); fecale 32%.

Tab. 1

 

BIBLIOGRAFIA

  1. DESIDERI G, CASTALDO G, LOMBARDI G & al: Is it time to revise the normal range of serum uric acid levels? Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014:18,1295
  2. GRIEBSCH A, ZÖLLNER N. Effect of ribomononucleotides given orally on uric acid production in man. Adv Exp Med Biol 1974:41,443.
  3. HALL APBARRY PEDAWBER TR  & al:Epidemiology of gout and hyperuricemia. A long-term population study.Am J Med. 1967:42,27.
  4. HULS M, BROWN CD, WINDASS AS,& al. The breast cancer resistance protein transporter ABCG2 is expressed in the human kidney proximal tubule apical membrane. Kidney Int 2008:73,220
  5. KHANNA D, FITZGERALD JD, KHANNA PP & al: 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012:64,1431
  6. LIPKOWITZ MS: Regulation of uric acid excretion by the kidney. Curr Rheumatol Rep. 2012; 14(2): 179
  7. NAGAKAWA T, HU H, ZHARIKOV S & al: A causal role for uric acid in fructose-induced metabolic syndrome, Am J Physiol Renal Physiol 2006:290
  8. PEREZ-RUIZF, SUNDY JS, MINER JN & al: Lesinurad in combination with allopurinol: results of a phase 2, randomised, double-blind study in patients with gout with an inadequate response to allopurinol. Ann Rheum Dis2016Jan 7. [Epub ahead of print]
  9. RODDY E, AND DOHERTY ME: Epidemiology of gout. Arthritis Research & Therapy 2010:12,223
  10. SHAHID H,SINGH JA. Investigationaldrugsfor hyperuricemia. Expert Opin InvestigDrugs.2015:24,1013
  11. SHEN Z,ROWLINGS C,KERR B & al: Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety oflesinurad, a selective uric acid reabsorption inhibitor, in healthy adult males. Drug Des Devel Ther2015:9,3423
  12. SHIKHMAN AR, BRINSON DC, VALBRACHT J & al: Cytokine regulation of facilitated glucose transport in human articular chondrocytes. J Immunol. 2001; 167(12):7001
  13. WOLFF ML,CRUZ JL,VANDERMAN AJ & al:  The effect of angiotensin II receptor blockers on hyperuricemia. Ther Adv Chronic Dis2015:6,339
  14. ZHANG W, DOHERTY M, BARDIN T & al: EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006:65,1312
  15. ZHU Y,PANDYA BJ,CHOI HK:. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008.Arthritis Rheum2011:63,3136