Enrico Bologna
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Una nuova prospettiva nel trattamento del diabete mellito

Enrico Bologna

Specialista in Medicina Interna, Gastroenterologia e Patologia generale.
Già Primario Ospedale Fatebenefratelli, Isola Tiberina, Roma. 
Libero docente in Patologia Medica, Università di Roma “Sapienza”.

Nel 2000 ricercatori dell’Università di Kyoto hanno isolato in embrioni di topo il DNA che codifica per un Fattore di crescita dei fibroblasti (Fibroblast Growth Factor, FGF), prodotto dal fegato e costituito da 209 aminoacidi, che fu denominato FGF21.

I FGF sono fattori umorali proteici responsabili di diverse funzioni biologiche, per lo più relative alla regolazione locale della mitosi e della differenziazione cellulare, della angiogenesi e della riparazione di ferite.

Fra i 22 FGF finora isolati nell’uomo e in animali, alcuni agiscono come fattori sistemici, in particolare: FGF19, espresso dall’epitelio intestinale, interviene nella sintesi degli acidi biliari e nell’accumulo lipidico negli epatociti; FGF23, secreto principalmente dagli osteoblasti, inibisce il riassorbimento renale dei fosfati e la sintesi di Vit. D.

Le ricerche condotte su FGF21 dimostrarono che esso è in grado di aumentare la sensibilità all’insulina e di svolgere effetti favorevoli sul metabolismo glicidico e lipidico; inoltre, che a differenza da altri FGF è privo di attività mitogena. Questo polipeptide, quindi, deve essere annoverato fra i nuovi farmaci antidiabetici sperimentali (Tab. 1).

Il rilievo, effettuato dagli stessi autori, che un n FGF-21 per il 75% analogo a quello murino è presente anche nell’uomo ha dato origine ad un grande numero di ricerche sperimentali. Queste hanno dimostrato che FGF21 è un  potente attivatore della captazione epatocitaria di glucosio attraverso l’aumentata espressione del trasportatore GLUT-1 e che la somministrazione a roditori resi diabetici determina una rilevante e persistente riduzione dell’insulinemia, della glicemia e dei trigliceridi senza svolgere azione mitogena e senza indurre ipoglicemie né aumenti di peso.

Negli stessi animali FGF21 riduce l’espressione di Insulin-like Growth Factor-1 ed aumenta la resistenza al GH; inoltre protegge la funzione e la sopravvivenza delle cellule pancreatiche β.

Queste osservazioni hanno trovato conferma in studi su primati: in scimmie rese diabetiche la somministrazione di FGF21  determina netto aumento di HDL-C e riduzione altamente significativa di glucosio, fruttosamina, trigliceridi,  insulina e glucagone nel plasma prelevato a digiuno; provoca inoltre riduzione del peso corporeo, mentre non dà luogo ad episodi di ipoglicemia /Ta. 3, 4, 5).

I primi studi condotti nell’uomo hanno dimostrato che la concentrazione plasmatica di FGF21 è significativamente aumentata nei soggetti con diabete mellito tipo 2 e con sindrome metabolica, nei quali è correlata positivamente con peso corporeo, circonferenza addominale, trigliceridemia  e insulinoresistenza  (HOMA IR) e negativamente con HDL-C. Questo aumento di FGF21 viene interpretato come risposta compensatoria o come manifestazione di aumentata resistenza.

In soggetti con anoressia nervosa la concentrazione plasmatica di FGF21 è significativamente ridotta rispetto al gruppo di controllo; in entrambi i gruppi è correlata positivamente con la concentrazione di Leptina e di Insulina e con BMI, negativamente con Adiponectina.

Questa osservazione fa ipotizzare il coinvolgimento di FGF21 nell’anoressia nervosa come risposta di adattamento.

Un altro aspetto di grande interesse è rappresentato  dal rapporto tra FGF21 e PPAR. E’ stato infatti osservato che gli agonisti di PPARα come i fibrati o il composto sperimentaleWy 14643 e gli agonisti di PPARγ tiazolidinedioni  [Tab. 2] stimolano la produzione di FGF21 negli adipociti e rispettivamente negli epatociti. In colture di epatociti umani questi stessi agonisti inducono aumento di FGF21 mRNA .

In base alle osservazioni fino ad oggi riportate, quindi, sembra sia possibile attribuire a FGF21 il ruolo di un legame finora sconosciuto tra attività dei PPAR e componenti della sindrome metabolica e in particolare diabete, obesità, dislipidemia.

Se verrà confermato che FGF21 è un (o il?) mediatore degli effetti desiderati dei PPAR sul metabolismo l’interesse per questo fattore aumenterà ulteriormente sul piano concettuale e su quello pratico. Ciò in considerazione sia  del ruolo centrale dei PPAR nella patogenesi di molte componenti della sindrome metabolica e in particolare del metabolismoglicidico, sia degli effetti avversi rilevati nelle sperimentazioni condotte con vari agonisti dei PPAR come Muraglitazar e Tesaglitazar, cioè insufficienza  cardiaca, insufficienza renale, rabdomiolisi ed aumento del peso corporeo o degli effetti avversi temuti, in particolare la carcinogenesi.

Negli USA questi timori hanno indotto la FDA a imporre l’interruzione degli studi clinici avviati su oltre 50 agonisti PPAR; dal febbraio 2007 l’impiego di agonisti PPAR in ricerche umane di durata superiore a sei mesi è consentito solo dopo sperimentazioni della durata di almeno due anni in animali di varie specie e di entrambi i sessi.

Considerata l’attuale disponibilità di FGF21 murino ricombinante, vi sono le condizioni per l’attuazione di sperimentazioni pilota nell’uomo.

Le possibilità aperte dalla terapia incretinica (analoghi di GLP-1 e inibitori di DPP-4) e ancora di più le prospettive di un possibile uso di FGF-21 rivestono un interesse del tutto particolare per la capacità che queste sostanze  hanno di correggere, insieme con il metabolismo glicidico,  molte delle componenti patogenetiche che concorrono a peggiorare il rischio cardiovascolare dei pazienti diabetici: ciò a differenza dagli altri ipoglicemizzanti finora in uso, che sotto questo profilo sono neutri o dannosi.

FARMACI  ANTIDIABETICI Disponibili Sperimentali
Insulinosensibilizzanti Biguanidi   Metformina  
Secretagoghi Sulfoniluree (1° gen.) Clorpropamide,Gliclazide,
Tolbutamide, Tolazamide		  
    (2° gen.) Glibenclamide, Glipizide,
Gliquidone		  
    (3° gen.) Glimepiride  
  Meglitinidi   Repaglinide, Nateglinide Mitiglinide
Inibitori α-glucosidasi     Acarbosio Miglitolo, Voglibosio
Analoghi di Amilina     (Pramlintide)  
Analoghi di Insulina Azione rapida   I. lispro, I. aspart, (I. glulisina)  
  Azione protratta   I. glargine, I. detemir  
Insulina inalabile     [Exubera®]  
Agonisti PPAR α       WY14643
         “           “     γ Tiazolidinedioni   Pioglitazone, Rosiglitazone Aleglitazar
Incretinici GLP-1 analoghi   Exenatide, Liraglutide Albiglutide, Taspoglitide
  DPP4-inibitori   Sitagliptin, Vildagliptin Alogliptin, Linagliptin,
Saxagliptin
Fattori di crescita dei
fibroblasti (FGF)		       FGF-21 ricombinante
Trasportatori di glucosio SGLT-1     Depaglifozin, Remoglifozin,
Serglifozin
Tab. 1 (Modif. da Nathan DM, Buse JB, Davidson MB & al: Diabetes Care 2008, oct 22, Epub ahead of print)

 

fig2

Tab. 2

 

fig3

Tab.3  (da Kharitonenkov A, Wroblewski VJ, Koester A & al: Endocrinology  2007:148,77)

fig4

Tab. 4 (da Kharitonenkov A, Wroblewski VJ, Koester A & al: Endocrinology  2007:148,77)

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Tab. 5 (da Kharitonenkov A, Wroblewski VJ, Koester A & al:Endocrinology  2007:148,77)

BIBLIOGRAFIA