LA SINDROME CORONARICA ACUTA: PREVENZIONE E TRATTAMENTO

Sembra che la natura sia in grado di darci solo malattie molto brevi. La medicina ha inventato l’arte di prolungarle. 
Marcel Proust

Le malattie cardiovascolari in generale e la sindrome coronarica acuta  sono le principali cause di mortalità e morbilità nei Paesi occidentali industrializzati. I molti progressi compiuti nella prevenzione e nel trattamento di altre importanti patologie caratterizzate da un significativo tasso di mortalità (malattie infettive, neoplasie, diabete) fanno realisticamente supporre che questa situazione possa evolvere considerevolmente nel prossimo futuro e la prevalenza delle patologie cardiache su base ischemica tenda ancora ad aumentare.Per SINDROME CORONARICA ACUTA: (SCA)  s’intende una compromissione improvvisa  della circolazione a livello delle coronarie ed il conseguente debito di ossigeno al cuore che determina un’ischemia delle cellule. A livello fisiopatologico lo sviluppo della placca ricca in colesterolo all’interno delle pareti delle arterie coronarie (aterosclerosi) è il processo patologico che sta alla base della malattia coronarica. A questo meccanismo segue  la rottura della placca con formazione del trombo nel lume coronarico che porta a molteplici quadri diagnostici: IMA ST sopra (STEMI), IMA ST sotto  (NSTEMI),  angina instabile (UA ). (Fig.1)

Fig.1  Flow chart della Sindrome Coronarica Acuta

Le principali cause eziologiche della SCA sono: rottura di placca con trombosi intracoronarica acuta, ostruzione meccanica progressiva, infiammazione, angina instabile secondaria (ad esempio, conseguente ad anemia grave o ipertiroidismo) ed ostruzione dinamica (vasocostrizione coronarica). È raro che queste cause si manifestino isolatamente; piuttosto, la sintomatologia e l’evoluzione dei pazienti con SCA dipendono largamente dal contributo e dall’associazione delle stesse, sicché anche l’approccio terapeutico può variare considerevolmente, considerando il paziente nella propria complessità.

 

FISIOPATOLOGIA
Il processo infiammatorio svolge un ruolo centrale nella genesi della rottura della placca e della SCA. I macrofagi e i linfociti T si accumulano all'interno della placca aterosclerotica in conseguenza dell'espressione di molecole di adesione sui monociti, sulle cellule endoteliali e sui leucociti; inoltre, il rilascio di citochine proinfiammatorie e di altri mediatori  che favoriscono  I'accumulo di altre cellule infiammatorie nella placca. Esse, a loro volta, innescano meccanismi che portano a ridurre ulteriormente la resistenza del cappuccio fibroso ed a attivare la cascata della coagulazione, causa dell’occlusione finale.

ROTTURA DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA: una placca ostruente di solito non provoca STEMI in quanto l’ostruzione progressiva crea circoli collaterali. Al contrario placche non occludenti ma ricche di lipidi e macrofagi possono andare incontro a rottura con passaggio in circolo di lipidi e trombosi acuta del vaso. Si dicono placche vulnerabili o ad alto rischio. Una volta avvenuta la rottura con trombosi di un vaso coronarico epicardico non possono formarsi circoli collaterali e la necrosi inizia dopo 15 minuti partendo dall’endocardio verso l’epicardio. L’entità dell’ischemia dipende dall’instaurarsi o meno di circoli collaterali e dal consumo di ossigeno miocardico. ( Fig.2-3)

Fig. 2  Rottura della placca

Fig. 3  Formazione del trombo su placca lesionata, tipica dello STEMI

Nel corso degli ultimi anni, sono stati identificati numerosi fattori meccanici, cellulari e molecolari che contribuiscono alla rottura della placca aterosclerotica. La maggior parte delle volte, la rottura di placca si verifica al bordo della placca maggiormente sottoposta allo shear stress (stress legato al flusso). La placca che tende a rompersi è caratterizzata da una capsula fibrosa sottile e da un elevato contenuto lipidico mentre la fibrosi e la calcificazione sembrano diminuire il rischio di rottura.

FATTORI DI RISCHIO
Esistono vari fattori di rischio che favoriscono lo svilupparsi della malattia cardiovascolare, in particolare la malattia aterosclerotica delle coronarie.Ci sono quelli non modificabili e quelli modificabili.

NON SI POSSONO MODIFICARE:
ETÀ: il rischio di malattia cardiovascolare cresce con l’età.
SESSO: le donne fino alla menopausa sono più protette degli uomini, perché gli ormoni femminili svolgono un’azione protettiva sulle arterie.  
FAMILIARITÀ: sono maggiormente a rischio coloro che hanno in famiglia genitori o parenti stretti con problemi coronarici. 

SI POSSONO INVECE MODIFICARE:

• alimentazione scorretta
• diabete mellito
• dislipidemia (colesterolo alto) 
• fumo
• ipertensione arteriosa (pressione alta)
• obesità
• sedentarietà
• stress

 

PREVENZIONE
I dati Istat del 2009 indicano le malattie cardiovascolari, in Italia, come prima causa di morte con 224.830 decessi, il 38,2% del totale. E di conseguenza diventa ancor di piu’ fondamentale  la prevenzione. Per la prevenzione primaria si è ritenuto ragionevole raccomandare ogni 4-6 anni la valutazione del rischio già dall’età dei venti sino ai settantanove. In tal modo, in via secondaria, ma non meno importante, è stato definito il rischio a lunga distanza, cioè per l’intera vita, calcolato per gli adulti con meno di cinquantanove anni, senza rischi a breve termine. Tutto ciò è stato mosso dalla preoccupazione di combattere la malattia cardiovascolare aterosclerotica, che rimane la prima causa di morte e una delle principali cause di disabilità e gravità di costi per l’assistenza sanitaria. La prevenzione rimane, quindi, la strategia di lotta migliore da sviluppare con un metodo di elevata qualità, tenendo conto dell’età, del fumo, del diabete, dei valori del colesterolo, della pressione arteriosa e di tutti gli altri fattori di rischio che possono facilmente essere raccolti nel corso dell’assistenza di base. Obiettivo importante è quello di ricavare, nell’intento di ottenere i più validi orientamenti d’impostazione del trattamento, un punteggio globale del rischio che stratifichi i pazienti per sua intensità.. I pazienti con cardiopatia ischemica nota devono essere sottoposti a prevenzione secondaria , così come quelli a rischio equivalente: diabete mellito, insufficienza renale cronica, patologie vascolari arteriose non cardiache, rischio di morte a 10 anni superiore al 20% con lo schema di Framingham. L’abolizione del fumo, la terapia antipertensiva e le statine sono da considerare di primaria importanza. (Fig.4)

Fig. 4  Sviluppo della placca aterosclerotica

Attività fisica e malattie cardiovascolari
La sedentarietà è un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari: le persone che fanno poco movimento hanno un rischio doppio di avere un attacco cardiaco e tre volte maggiore di morire a seguito dell’attacco rispetto alle persone che svolgono regolarmente attività fisica. Un’attività fisica regolare è uno degli elementi più importanti per ridurre il rischio cardiovascolare ed è uno dei fattori che è possibile modificare senza un trattamento farmacologico, ma solo con un piccolo sforzo. Con un’attività fisica regolare il cuore diventa più robusto e resistente alla fatica. L’attività aerobica aumenta la richiesta di ossigeno da parte del corpo e aumenta il carico di lavoro di cuore e polmoni, rendendo cuore e circolazione più efficienti. Un cuore allenato pompa una quantità di sangue maggiore senza dispendio supplementare di energia. Non è necessario svolgere attività intense, uno sforzo moderato ma regolare è efficace. Per ridurre il rischio di malattia cardiovascolare si consiglia di svolgere un’attività fisica moderata, per esempio camminare, per almeno 30 minuti al giorno per cinque giorni alla settimana.

 

GESTIONE PRELIMINARE DEL PAZIENTE CON  SOSPETTO STEMI ALL’ARRIVO IN PRONTO SOCCORSO

Nel caso di sospetto di infarto acuto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) l’approccio medico preliminare nel dipartimento di emergenza deve essere molto rapido e prevede:

• valutazione dei parametri vitali (pressione arteriosa, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, saturazione arteriosa dell’ossigeno);
• prelievo ematico per esami di routine, emogasanalisi ed enzimi cardiaci (in particolare le troponine);
• elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni, effettuato entro 10 minuti dall’arrivo del paziente in Pronto Soccorso, con immediata valutazione del tracciato;
• anamnesi ed esame obiettivo del paziente;
• check list completa delle eventuali indicazioni e controindicazioni alla terapia farmacologica fibrinolitica;
• eventuale radiografia del torace a letto del paziente.

Contestualmente a questa prima fase vengono avviati i primi provvedimenti terapeutici orientati al sostegno della ossigenazione e del circolo e, se necessario, alla antiaggregazione piastrinica, anticoagulazione e al trattamento del dolore.

 

STEMI
Lo STEMI è la forma più grave di sindrome coronarica acuta dovuta alla completa occlusione del vaso coronarico. Nel corso degli ultimi anni la prognosi dell’infarto acuto del miocardio è migliorata in maniera radicale in termini di sopravvivenza e qualità della vita. Tale risultato è da attribuire proprio all’adozione di linee guida condivise nel mondo occidentale, che, in associazione a una mobilizzazione precoce del paziente,  sono state in grado di determinare questo successo. (Fig.4)

Fig. 5  Lesione responsabile dello STEMI

LA DECISIONE TERAPEUTICA
Nel momento in cui dalla valutazione del tracciato ECG emergono gli aspetti tipici dello STEMI e il paziente giunge in Pronto Soccorso entro 12 ore dalla prima manifestazione dei sintomi, è possibile applicare una terapia riperfusiva atta a ricanalizzare il vaso occluso, tramite un intervento di angioplastica coronarica percutanea o tramite terapia farmacologica fibrinolitica. Nel caso in cui al paziente venga indicata una terapia riperfusiva tramite angioplastica, detta PCI-primaria (intervento coronarico percutaneo) questa deve essere effettuata in massimo 90 minuti. Un tempo che si riduce a 60, nei casi di concomitante esordio della sintomatologia ischemica miocardica precoce, nelle 2-3 ore prima dell’arrivo in Pronto Soccorso. Nel caso in cui l’ospedale non disponga del servizio di emodinamica, necessario per eseguire PCI e coronarografia, ossia l’esame preliminare per l’angioplastica, il centro deve riuscire a trasferire il paziente presso una struttura idonea entro 120 minuti, tempo calcolato dall’ingresso in Pronto Soccorso al momento dell’intervento effettivo della PCI. Ancora una volta il tempo si riduce: 90 minuti se il paziente manifesta il quadro clinico di un’ischemia miocardica precoce, nelle 2-3 ore prima dell’arrivo in Pronto Soccorso. Se però il medico, dopo una rapida valutazione della situazione, stabilisce l’impossibilità di effettuare il trasferimento nei tempi richiesti, si opterà per una terapia farmacologica fibrinolitica come strategia di riperfusione primaria,  entro un arco temporale massimo di 30 minuti tra l’arrivo in Pronto Soccorso e l’inizio della infusione del farmaco. È possibile effettuare questa scelta solo in assenza di controindicazioni alla fibrinolisi. Nel caso in cui questi pazienti presentino i segni di insufficienza cardiaca severa o di shock cardiogeno, o comunque di un insuccesso della terapia farmacologica somministrata,  essi verranno tempestivamente trasferiti presso un centro idoneo per essere sottoposti con urgenza all’angioplastica (PCI di salvataggio).  Verranno trasferiti presso un’altra struttura per essere sottoposti a coronarografia anche tutti i pazienti con evidenza clinica di successo della terapia riperfusiva fibrinolitica ed emodinamicamente stabili in un arco temporale compreso tra le 3 e le 24 ore successive.

ANGIOPLASTICA CORONARICA
L'angioplastica coronarica (nota in inglese con l'acronimo PTCA - Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty o PCI - Percutaneous Coronary Intervention) rappresenta una tecnica mediante la quale è possibile ricanalizzare un ramo coronarico occluso, o significativamente ristretto, come avviene nell’infarto acuto del miocardio. L’angioplastica è preceduta e associata alla coronarografia che permette la visualizzazione in tempo reale delle coronarie. (Fig.6)

Fig. 6  Angiografia in caso di sindrome coronarica acuta

La procedura viene effettuata in anestesia locale, inserendo un catetere in un canale arterioso, generalmente l'arteria femorale o in alternativa l'arteria radiale, fino ad arrivare alle arterie coronariche. La dilatazione dell'arteria coronarica interessata viene effettuata mediante l’insufflazione di un "palloncino" al suo interno La coronarografia  permetterà poi, in diretta, di valutare il successo o meno dell’intervento. (Fig. 7)

Fig. 7  Angioplastica con palloncino

Contestualmente all’insufflazione del palloncino, viene spesso posizionato uno stent, vale a dire una struttura metallica cilindrica a maglie che, introdotta nel lume dell’arteria, consente di "conservare" la dilatazione ottenuta con il palloncino. Cio avviene in tre fasi che possiamo evidenziare nella figura  successiva ( fig. 8) a) introduzione del catetere rivestito dallo stent; b) insufflazione  del palloncino; c) posizionamento dello stent al momento del rilascio del palloncino.

Fig. 8  Angioplastica con posizionamento di uno stent metallico intravasale

I pazienti che non hanno uno STEMI,  l’ ECG può anche essere non diagnostico e ciò non esclude la possibilità di una sindrome coronarica acuta, in considerazione del fatto che le alterazioni ECGrafiche possono verificarsi entro 1 ora dall'esordio della sintomatologia e fino a 24 ore. Questi pazienti devono essere tenuti sotto osservazione con ECG seriati, dosaggi dei markers sierici per le successive 8-12 ore al fine di evidenziare o escludere ischemia o SCA.Il rialzo dei markers sierici di necrosi miocardica quali CPK, LDH, troponina, mioglobina rappresenta l'elemento indispensabile per la diagnosi di IMA. La troponina si avvicina al marker di necrosi miocardica ideale, avendo elevata miocardio-specificità, alta sensibilità e finestra temporale ampia (durata 10-14 gg circa).Pertanto, le isoforme cardiache della TnT e TnI possono essere utilizzate come markers di lesione miocardica a elevata specificità, sicuramente superiore a quella della CK-MB.Allo scopo di ottimizzare la valutazione del rischio e di poter escludere ancor più rapidamente una possibile SCA sono stati testati numerosi marker alternativi; in particolare, quelli che riflettono specificamente stati infiammatori o di stress ossidativo sono risultati avere il potenziale più elevato, in quanto maggiormente indicativi dei meccanismi patogenetici sottostanti. Fra questi, la mieloperossidasi, il fattore di crescita e differenziazione15 e la fosfolipasi A2 associata alle lipoproteine rappresentano delle promettenti alternative72-75. La determinazione dei livelli della proteina che lega gli acidi grassi cardiaci7 o dell’albumina modificata dall’ischemia77, così come i marker di stress sistemico (copeptina) 78 possono contribuire a migliorare la diagnosi precoce di SCA.

INFARTO NSTEMI/ANGINA INSTABILE
Le Sindromi Coronariche Acute UA/NSTEMI comprendono tutta la gamma di patologie caratterizzate dalla presenza di sintomi anginosi (dolore a riposo della durata da qualche minuto a meno di 20 minuti) senza evidenza di sopraslivellamento del tratto ST. Il meccanismo fisiopatologico che sottende sia l’angina instabile che lo NSTEMI è il ridotto apporto di ossigeno al miocardio a causa della formazione di un trombo non occlusivo formatosi su una placca aterosclerotica fissurata. Le due patologie sono pertanto, l’espressione clinica di uno stesso meccanismo patogenetico, ma rappresentano due diversi gradi di severità. Nell’angina instabile, infatti, l’ ischemia non è così severa e duratura da portare a necrosi miocardica con aumento in circolo dei markers indicativi di necrosi miocardica (troponina I e/o T, mioglobina, CK, CK massa e CK-MB); al contrario quando tutto ciò si verifica in seguito a una occlusione protratta e severa della coronaria destra si configura il quadro della SCA NSTEMI.(Fig.9)

Fig.9 Il muscolo cardiaco non riceve abbastanza ossigeno a causa del restringimento dell’arteria coronarica

Il trattamento iniziale nei pazienti con SCA UA/NSTEMI, ma anche nei pazienti affetti da STEMI  è la terapia farmacologica che comprende terapia antiaggregante, anticoagulante oltre alla terapia antischemica (beta bloccanti, nitrati, ACE-inibitori, calcio antagonisti e morfina) e, in caso di necessità ossigeno terapia.
Successivamente una stratificazione precoce del rischio è importante al fine di identificare i pazienti con alto rischio di eventi cardiovascolari e di morte, immediato ed a lungo termine, nei quali la strategia invasiva precoce, associata alla terapia medica, lo possa ridurre in maniera significativa. Allo stesso modo è ugualmente importante identificare i pazienti a basso rischio per i quali i trattamenti invasivi e medicali sono rischiosi ed ad alto costo e portano a lievi benefici o peggio possono causare danni. I rischi possono essere valutati considerando una serie di caratteristiche cliniche e strumentali quali: le modificazioni dell’elettrocardiogramma, la positività dei markers di citonecrosi e la storia clinica, l’ecocardiogramma. La Società Europea di Cardiologica raccomanda l’utilizzo del Grace risk score per stratificare il paziente Attraverso una corretta stratificazione è possibile decidere l’iter terapeutico piu corretto per ogni singolo paziente. Attualmente comunque è consigliabile l’avvio ad  una strategia invasiva ossia ad un intervento di coronarografia  entro 72 ore dal primo contatto medico nella maggior parte dei pazienti con NSTEMI mentre la  strategia conservativa è da riservare ai pazienti con angina instabile a basso rischio e/o con uno stress test negativo.

CONCLUSIONI
Anche in una condizione di apparente benessere e senza che si stia verificando o si siano mai verificati problemi di cuore, è possibile che si tema una condizione particolare di rischio per se stessi o per i propri cari, si consiglia di parlarne con il proprio medico.
E’ fondamentale svolgere una politica di prevenzione primaria attraversi  l'informazione, l'identificazione dei fattori di rischio, la riduzione dello stress e l'adeguamento dello stile di vita. La
migliore forma di prevenzione della SCA e la coronaropatia in generale consiste nel seguire uno stile di vita sano.

Tra le azioni da intraprendere principalmente dobbiamo considerare

• Tenere sotto controllo la pressione arteriosa
• Tenere sotto controllo il colesterolo che deve sempre mantenersi al di sotto dei valori di normalità
• Tenere sotto controllo il diabete ove presente
• Non fumare
• Mantenere un'alimentazione moderata e controllare il proprio peso seguendo una dieta sana, povera di grassi saturi
• Tenere sotto controllo lo stress
• Tenersi in esercizio, con moderazione ma in modo regolare

E’ da considerarsi comunque che uno degli assiomi fondamentali della medicina preventiva e che un gran numero di persone esposte ad un piccolo rischio possono dare origine a molti più casi di eventi cardiovascolari di quanto faccia un numero minimo di persone esposte ad alto rischio: e pertanto opportuno incoraggiare in tutta la popolazione stili di vita appropriati.
Particolare attenzione deve essere riservata ai pazienti con malattia coronarica o con altre malattie aterosclerotiche già diagnosticate; ai pazienti con diabete di tipo 2; ai soggetti sani ad alto rischio di sviluppare malattia coronarica o altre malattie aterosclerotiche a causa di una associazione di fattori di rischio - tra cui abitudine al fumo, aumento dei valori pressori, iperlipidemia (colesterolo totale e colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità [CLDL] elevati, colesterolo legato alle lipoproteine ad alta densità [C-HDL] basso e trigliceridi elevati), glicemia elevata, anamnesi famigliare di malattia coronarica precoce - oppure che presentano ipercolesterolemia grave o altre forme di dislipidemia, ipertensione o diabete;i familiari di primo grado di pazienti con malattia coronarica o con altre malattie aterosclerotiche insorte prima dei 60 anni se femmine e dei 55 anni se maschi.
Lo scopo globale della prevenzione della malattia cardiovascolare, sia nei pazienti in prevenzione secondaria, sia nei soggetti in prevenzione primaria ma ad alto rischio, e lo stesso: ridurre il rischio di eventi, riducendo cosi la disabilita prematura e la mortalità.
L’esito ottimale per coloro che soffrono di SCA è in relazione alla gestione clinica basata sulle evidenze durante tutta la durata del loro evento clinico. Un evento ha inizio con la diagnosi tempestiva e precisa e con  le cure adeguate nel Dipartimento D’emergenza e in Emodinamica, ma poi prosegue dopo la dimissione dall’ospedale con l’accesso alla riabilitazione, il cambiamento dello stile di vita, i farmaci di prevenzione secondaria e la effettuazione dei controlli ematici nell’ambito delle attività di medicina generale. Nella prevenzione secondaria è fondamentale intervenire attraverso azioni appropriate.
Tra le principali: la cessazione del fumo, il controllo della pressione arteriosa (pressione arteriosa <130/80 mmHg), una gestione ottimale del controllo lipidico (Colesterolo LDL <80 mmHg), il controllo del peso ed  eventualmente la  gestione aggressiva del rialzo glicemico oltre alla promozione dell'attività fisica e la riabilitazione.

 

GM Vincentelli°, F. Capuano1, L. Pastacci2, E. Bianchini 2, F. Borgognoni, M. Monti2
° DEA Fatebenefratelli Isola Tiberina Roma
1 Presidente Nazionale ANTEL
2 Usl Umbria 1

 

BIBLIOGRAFIA

1. Smith Jr SC, Feldman TE, Hirshfeld Jr JW, et al: ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention—Summary Article: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). J Am Coll Cardiol 2006; 47:216.
2. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. L Wallentin, RC. Becker, A Budaj et al for the PLATO Investigators. N Engl J Med 2009; 361:1045-1057.
3. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. SD Wiviott, E Braunwald, M.D. CH McCabeet al for the TRITON–TIMI 38 Investigators. N Engl J Med 2007;357:2001-15.
4. Bleeding complications with the P2Y12 receptor antagonists clopidogrel and ticagrelor in the PLATelet inhibition and patients Outcomes (PLATO) trial. Becker RC, Bassand JP, Budaj A, et al. Eur Heart J 2011; 32:2933-2944.
5. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 ACC/AHA guideline for the management of patients with non– ST-elevation acute coronary syndromes: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014
6. Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2007
7. Wijns W, Kolh P, Danchin N, Di Mario C. Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS).European Association for Percutaneous Cardiovascular Interventions, Eur Heart J. 2010 Oct;31(20):2501-55,.
8. Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D, Boersma E, Budaj A, Fernandez-Aviles F,Fox KA, Hasdai D, Ohman EM, Wallentin L, Wijns W Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007;28:1598–1660.
9. Katritsis DG, Siontis GC, Kastrati A, van't Hof AW, Neumann FJ, Siontis KC, Ioannidis JP Yan AT, Yan RT, Tan M, Eagle KA, Granger CB, Dabbous OH, Fitchett D,Grima E, Langer A, Goodman SG In-hospital revascularization and one-year outcome of acute coronary syndrome patients stratified by the GRACE risk score . Am J Cardiol 2005;96:913–916
10. Redberg RF, Benjamin EJ, Bittner V, Braun LT, Goff DC Jr, Havas S, Labarthe DR, Limacher MC, Lloyd-Jones DM, Mora S, Pearson TA,Radford MJ, Smetana GW, Spertus JA, Swegler EW. AHA/ACCF 2009 Performance measures for primary prevention of cardiovascular diseasein adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on performance measures (writingcommittee to develop performance measures for primary prevention of cardiovascular disease): developed in collaboration with the AmericanAcademy of Family Physicians; American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; and Preventive Cardiovascular NursesAssociation: endorsed by the American College of Preventive Medicine, American College of Sports Medicine, and Society for Women's HealthResearch. Circulation. 2009 Sep 29;120(13):1296-336.
11. Seccareccia F, Zuccaro P, Farchi G, et al. Fumo e prevenzione delle malattie cardiovascolari in Italia. Ital Heart J Suppl 2000;1(7):910-8.
12. Ministero della Salute. Prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari. Bollettino di Informazione sui Farmaci 2004;1(04):19-23.
13.  Giampaoli S. Primordial Prevention of Cardiovascular Disease – The Role of Blood Pressure. European Cardiovascular Disease 2007;(2):20-