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L’ESSENZIALE SULLE VIE FLOGOGENE DELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA

CLAUDIO DI VEROLI

Specialista in Nefrologia, Malattie del Fegato e del Ricambio, Malattie dell’Apparato Digerente.
Docente di Nefrologia - Università di Roma “Sapienza”.
Centro dell’Ipertensione Arteriosa e delle Malattie Metaboliche e Renali.

INTRODUZIONE - Gli studi epidemiologici hanno da tempo evidenziato una correlazione lineare e positiva tra incremento della pressione arteriosa e condizione aterosclerotica. È stato anche da molto tempo documentato (in prevalenza nel Framingham Heart Study) che la presenza di alterazioni metaboliche risultano più frequenti negli ipertesi e che nel contempo l’ipertensione spesso accompagna i soggetti con alterazioni del metabolismo, in particolare nei soggetti con intolleranza al glucosio e quelli affetti da diabete mellito di tipo 2 (1).  I fattori di rischio cardiovascolare, maggiori o minori che siano, quindi tenderebbero a presentarsi nella stessa persona in maniera variamente associata (cluster), con un’azione risultante di tipo sinergica verso il danno endoteliale, amplificando pertanto il rischio cardiovascolare (2,3). 
            Studi relativamente recenti hanno anche dimostrato come l’obesità, costituita da una tipologia di grasso prevalentemente bianca e non bruna (ubicata nell’addome, nel collo, intorno al cuore ecc.), svolga un ruolo importante nello sviluppo e/o nell’aggravamento di tali alterazioni emodinamiche e dismetaboliche di rischio. Aggravamento legato e favorito dalla presenza di citochine e chemochine che a partenza dal grasso bianco modificano il senso della fame ed avviano e/o potenziano uno stato pro-infiammatorio e pro-trombotico nei vasi arteriosi. Se poi è presente un cluster di fattori di rischio cardiovascolare possiamo trovarci di fronte alla Sindrome Metabolica che, attraverso diversi fenotipi, determina, facilita ed aggrava il danno vasculitico. Nella fisiopatologia propria della Sindrome Metabolica, specialmente se associata all’obesità, si riscontrano un'alterata produzione e rilascio da parte delle cellule adipose di molecole biologicamente attive, con segno favorente i danni di tipo flogistico, come la leptina (l’iperleptinemia induce incremento dei valori pressori attraverso l’aumento di attività del sistema nervoso simpatico, riduzione della concentrazione di ossido nitrico e ritenzione a livello tubulare del sodio), la resistina e l’angiotensinogeno, e quelle con segno antagonista verso la flogosi cronica, come l’adiponectina. La risultante di tutte queste componenti a diversa polarità di rischio promuove con differente livello di gravità il danno aterosclerotico, favorito anche dalla presenza di alterazioni emodinamiche (shear-stress) a livello degli organi cosidetti “bersagli” e di un’elevato intervento di CD40L, CPR e P-Selectina (4).
            Si determina così uno stato flogistico cronico cosidetto di basso livello perché asintomatico, molto lento nel suo percorso, non legato a condizioni di chiara infiammazione vascolare. Del classico stato infiammatorio (alto livello) vi è essenzialmente una partecipazione di elementi tissutali e plasmatici.
            Dal punto di vista della produzione di effetti si tratta di un rischio cardiovascolare globale o assoluto, cui bisogna sempre far riferimento quando in clinica ci si avvicina ad un soggetto con un solo fattore di rischio (rischio cardiovascolarare relativo), perché nel tempo, abbiamo sottolineato, tendono ad associarsi ed ad agire in modo sinergico.

FATTORI DI RISCHIO E CELLULE IMMUNITARIE - La presenza di uno o più fattori di rischio cardiovascolare di tipo emodinamico e/o chimico indurrebbero già nel plasma alcune modificazioni ossido-riduttive a livello, sia delle cellule endoteliali, sia della trascrizione genetica dei leucociti immunocompetenti (monociti e T-linfociti), rendendoli particolarmente insensibili ai normali stimoli e conferendo loro una maggiore adesività e capacità di infiltrare l’endotelio. Una volta attivato nel plasma lo stato pro-ossidativo si instaura una risposta patologica, con produzione di citochine, chemochine e di altre sostanze infiammatorie (5).          In questo processo plasmatico vengono attivate anche le piastrine che esprimono mediatori della flogosi come CD40/CD40L (6,7).
            L’obiettivo di questa breve rassegna è quello di esporre in modo essenziale i percorsi fisiopatologici che portano nel tempo al danno aterosclerotico, base anatomo-patologica delle lesioni a carico del sistema arterioso e di conseguenza nei vari organi dell’organismo. Le vie del danno flogogeno, che possono essere variamente combinate tra loro, inducono nel tempo con un effetto sinergico il rimodellamento vascolare, il danno sub-clinico e la successiva patologia d’organo con sintomi e segni. Queste vie, seguendo Intengan e Schiffrin (8), possono essere così schematicamente distinte:

  • La via emodinamica,
  • La via neuro-ormonale,
  • La via dei peptidi.

LA VIA EMODINAMICA - Il danno emodinamico induce disfunzione e lesioni a livello endoteliale attraverso le alterazioni provocate dall’onda/forza pressoria sulla parete dei vasi (shear-stress) e su ostacoli fisiologici e/o patologici che il flusso ematico può incontrare (biforcazioni, come a livello carotideo, placche ecc.).
            Un eccessivo “urto pressorio” a livello dei vasi comporta una riduzione dei segnali atero-protettiv ed un’esaltazione di quelli atero-induttori con modificazioni dell’allineamento e della permeabilità delle cellule endoteliali e con successiva insudazione di sostanze plasmatiche (9). Lo stiramento attiva le cellule muscolari lisce dei vasi (VSMC) che inviano segnali, sia per aumentare l’espressione genica (aumentata sintesi di DNA) ed il tono, favorendo attraverso alcuni fattori di crescita l’iperplasia e l’ipertrofia, sia per incrementare le matrici proteiche extra-cellulari, con conseguente formazione di nuovo collagene e rimodellamento vascolare (10).  
            Il danno emodinamico nei vasi arteriosi viene favorito anche da un aumentato flusso ematico che si viene a stabilire con la presenza, sia di ostacoli biologicamente normali, come le curvature, le biforcazioni arteriose (come ad esempio la bipartizione del sistema carotideo), sia di barriere patologiche (placche ostruenti), sia di cellule circolanti (monociti ed altri cariociti), sia di altri impedimenti. Per consentire, infatti, il passaggio di un’adeguata quantità di sangue attraverso l’ostacolo, la corrente ematica aumenta il flusso determinando turbolenze, zone di ricircolo e/o vortici. Questi producono modificazioni e sollecitazioni cellulari in senso aterosclerotico (risposta proliferativa) a livello della parete arteriosa (aumento delll’IMT, incremento volumetrico delle placche) e nel tempo una progressiva stenosi dei vasi arteriosi con sintomatologia e segni propri del sistema organo colpito da ischemia (11).

LA VIA NEURO-ORMONALE -Nei soggetti ipertesi, specialmente nei più giovani, possono stabilirsi alterazioni che comportano una riduzione dell’attività del parasimpatico e di converso un’iperattivazione del sistema adrenergico. Tali modificazioni favoriscono attraverso alterazioni neuro-flogistiche la disfunzione ed il danno endoteliale e la successiva ipertrofia vascolare. Vengono utilizzate le fibre sensoriali che, non solo inviano segnali al sistema nervoso centrale, ma in alcune situazioni possono anche secernere neuropeptidi con un’apposita polarità, cioè ad azione pro-infiammatoria ed anti-infiammatoria. In particolare, la stimolazione del sistema adrenergico altera il metabolismo (insulino-resistenza, dislipidemie ecc.), il trofismo vascolare e l’emodinamica favorendo il rimodellamento vascolare, lo stato trombotico con incremento della morbosità e della mortalità. Tra i peptidi, oltre alla noradrenalina, vengono increti il TGF-β, l’insulin-like, il growth factor-1 ed alcuni fattori di crescita dei fibroblasti. L’aumento cronico dell'attività adrenergica nell'iperteso altererebbe i baroriflessi e i chemoriflessi (12), che verrebbero amplificati essenzialmente nella loro azione dall'angiotensina II, da piccole molecole come le ROS e dall’endotelina ecc.
            Conferme sull’importanza dell’iperattivazione simpatica nello sviluppo dell’aterosclerosi vengono anche da interessanti osservazioni sperimentali del lontano 1983 del gruppo patavino (13) condotte su tacchini di allevamento BBWT (Broad Breasted White Turkey). Si tratta di un modello animale che ha la caratteristica di avere nel plasma bassi livelli di lipidi ed un eccesso di catecolamine (noradrenalina), probabilmente per una ridotta attività delle monoamino-ossidasi. Questi tacchini sviluppano ipertensione con l’incremento dell’età (dopo un anno la pressione sistolica si colloca su valori di circa 250-280 mmHg ed oltre), che favorisce/induce delle precoci lesioni aterosclerotiche prevalentemente a livello delle biforcazioni arteriose. Le placche che si formano sono in prevalenza di tipo fibroso con modestissima presenza di lipidi, che invece aumentano nella placca quando la dieta è resa ricca di grassi animali.
            A dimostrazione dell’eccessiva concentrazione plasmatica della noradrenalina l’ipertensione può essere facilmente controllata dal labetalolo. Studi successivi effettuati con l’oxprenololo hanno anche dimostrato una significativa riduzione dell’estensione e della gravità delle lesioni aterosclerotiche (13).

LA VIA DEI PEPTIDI – Numerose dimostrazioni indicano come l’ipertensione promuova ed acceleri il processo aterosclerotico attraverso alcuni peptidi vasoattivi, tra cui i più importanti e studiati sono l’endotelina-1 (ET-1) e l’angiotensina II. 
            Già uno studio del 1991 (14) dimostrò la correlazione lineare tra i livelli plasmatici di endotelina (ET-1) immunoreattiva ed il numero di siti interessati dall’aterosclerosi (correlazione positiva tra endotelina e sviluppo di aterosclerosi). Questi dati suggeriscono e documentano un’aumentata sintesi de peptide in presenza di aterosclerosi più o meno clinicamente evidente.
            L’altro peptide che favorisce il processo aterosclerotico è sicuramente l’angiotensina II che possiede importanti azioni di danno endoteliale e di rimodellamento vascolare attraverso molteplici attività induttrici, come lo stress ossidativo, la vasocostrizione, l’ipertrofia, l’iperplasia delle cellule muscolari e l’infiammazione della parete dei vasi e della matrice extra-cellulare. Il core business dell’infiammazione indotto dall’angiotensina II è costituito da azioni modulatrici verso alcuni fattori nucleari di trascrizione pro-infiammatori (tra cui il NF-kB modulato dai PPARs) che rilasciano citochine, molecole di adesione (E-selectina, VCAM-1 e ICAM-1), PAI-1 che influenzano in modo significativo lo stato trombofilo, facilitando in tal modo le lesioni in organi vitali. L’angiotensina II a livello delle cellule endoteliali attiva nel contempo NAD(P)H ossidasi che riduce l’azione dell’ossido nitrico ed attiva quella dei ROS (15,16). L’angiotensina II esprime anche molti altri gruppi che hanno un meccanismo trascrizionale a livello nucleare, che agiscono in accordo con l’Ets-1 (mediatore del rimodellamento e dell’infiammazione vascolare) (17).
            In particolare, molti studi epidemiologici hanno correlato un aumento dell'ITM carotideo con la presenza di lesioni aterosclerotiche generalizzate in altri distretti vascolari, come a livello coronarico e/o cerebrale (18). Importanti informazioni ci sono anche venute da alcuni studi prospettici, che hanno dimostrato come questi soggetti abbiano una maggiore probabilità di incorrere in un evento cardiaco o cerebrale (19). Da un punto di vista clinico il rilievo di questa correlazione è importante perché la placca è ricca di angiotensina II che facilita/amplifica il processo infiammatorio con produzione di citochine (IL-1, IL-6, TNF- ecc.), chemochine (MCP-1, M-CSF ecc.) e molecole di adesione  (VCAM-1, ICAM-1 ecc.). A questo proposito nel 2001 Hoshida dimostrò, attraverso l‘aterectomia delle coronarie, l‘atttività dell’ACE, ovvero grandi quantità di angotensina II da macrofagi/cellule schiumose nelle placche di 17 soggetti con angina instabile o infarto acuto del miocardico (20).
            L'endotelina favorisce l'infiammazione con un’azione simile all’angiotensina II (15). Infatti, anch’essa promuove e predice i danni di tipo aterosclerotico, specie nell’ipertensione enella cosidetta pre-ipertensione. Favorisce molte azioni tra cui l’espressione delle molecole di adesione ed un’importante attività di stimolo sul fattore nucleare di trascrizione pro-infiammatorio (NF-kB). A documentazione e dimostrazione possiamo ricordare come sotto il profilo clinico sia stata osservata una correlazione tra i livelli circolanti di ET-1 immunoreattiva ed il numero di siti interessati dall’aterosclerosi (15).
            È stato anche dimostrato un aumento plasmatico dell’espressione del sistema CD40 negli ipertesi (21) (>CD40/CD40L), specie nei soggetti non dipper (CD40L) (22).
            Parecchi studi indicano anche che un aumento plasmatico di CRP ad alta sensibilità, pentamero espresso dagli epatociti in alcune condizioni tra cui negli stati infiammatori, promuove e predice i danni di tipo aterosclerotico (23), specie nell’ipertensione e nella pre-ipertensione. Favorisce anche molte azioni flogistiche tra cui l’espressione delle molecole di adesione ed un’attività di stimolo sul fattore nucleare di trascrizione pro-infiammatorio (NF-kB) (24).

LA LOGICA DELLA TERAPIA ANTIPERTENSIVA - Secondo le ultime Linee Guida dell’ipertensione arteriosa (25) l’obiettivo primario del trattamento del paziente iperteso è quello di ottenere la massima riduzione del rischio cardiovascolare globale; ciò richiede il trattamento dell’ipertensione e di tutti i fattori di rischio associati identificabili e reversibili. Il primo atto terapeutico comunque e la modificazione dello stile di vita (abitudine al fumo, esercizio fisico, calo ponderale ecc.). Le Linee Guida raccomandano inoltre la riduzione della pressione arteriosa a valori inferiori di 140/90 mmHg e, eventualmente, a valori ancora più bassi, se tollerati. Nei pazienti con co-fattori di rischio, come il diabete mellito, la pressione arteriosa dovrebbe essere ridotta al di sotto di 130/80 mmHg, tenendo presente che negli anziani i valori della pressione arteriosa sistolica inferiori a 140 mmHg potrebbero essere difficilmente raggiungibili (25).

LE CLASSI DEI FARMACI ANTIIPERTENSIVI IN UN’OTTICA ANTI-FLOGISTICA
Βeta-bloccanti - I primi studi iniziarono negli anni ’70 ed evidenziarono una significativa riduzione di aterosclerosi con questa classe di farmaci. Lo studio ELVA (Effects of long-term treatment of metoprolol on surrogate Variables for Atherosclerosis disease) (26), effettuato con il metoprololo ha documentato che il trattamento favorisce la riduzione dell’estensione dell’area di aterosclerosi carotidea (<IMT), che risulterebbe indipendente dal decremento pressorio.
Calcio-antagonisti – Le sostanze di questa classe di farmaci (per la loro specifica azione sulla costrizione arteriosa dovrebbero essere chiamate anti-vasocostrittrici (non vasodilatatori). Posseggono inoltre un’eccellente azione di prevenzione della malattia aterosclerotica (27), ma sono poco attivi sulle lesioni aterosclerotiche già determinate.
ACE-inibitori – Le sostanze di questa classe farmacologica agiscono riducendo l’attività dell’angiotensina II che, come riportato, svolge un aggressivo ruolo aterogeno in tutto il sistema arterioso, determinando in particolare negli organi danni a livello cerebrale, retinico, cardiaco e renale.
            Lo studio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), nel corso del quale il ramipril a 10 mg/die è stato confrontato con il placebo, ha dimostrato per primo una riduzione della disfunzione endoteliale per una diminuzione del 20% degli eventi cardiovascolari (end-point primario combinato: infarto, ictus e patologia cardiovascolare), nei quali la componente infiammatoria è stata rilevante (28). Lo studio è stato interrotto prima del previsto, perchè era stato messo in evidenza precocemente un decremento statisticamente significativo degli eventi cardiovascolari. E’ di particolare interesse che circa l’80% dei soggetti presentava all’anamnesi coronaropatia e che circa il 26% dei soggetti fossero di sesso femminile e che circa il 38% dei soggetti fossero affetti da diabete di tipo 2 (28).
            Lo studio SECURE (Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E) (n=711, con un follow-up medio di anni 4,5) ha dimostrato che l’ACE-inibizione con ramipril, sempre a 10 mg/die, riduce la progressione dell’aterosclerosi (valutata con ecografia bidimensionale) a livello carotideo (>IMT) rispetto al placebo del 37% (29). Questa azione con buona probabilità è legata ad una diminuzione della concentrazione dell’angiotensina II ubicata nella placca.
Antagonisti recettoriali dell’angiotensina II - Gli ARBs (angiotensin receptor blockers) o sartani, agiscono occupando il recettore aterogeno dell’angiotensina II (AT-1) e lasciando libero l’altro sito (AT-2) che invece possiede buone proprietà di stimolo anti-aterogeno. Questo meccanismo indurrebbe un buon effetto anti-flogogeno. In pazienti ipertesi il losartan ha “corretto” in tutto o in parte le strutture alterate nelle arterie di resistenza e la disfunzione endoteliale, laddove il β-bloccante atenololo non ha avuto effetto (30). In un confronto clortalidone vs irbesartan (n=70) con stenosi carotidea non completa, il sartano ha ridotto l’infiammazione ed ha diminuito il contenuto di lipidi e di LDL-ossidasi nei macrofagi della placca (31). Tale effetto potrebbe contribuire alla stabilizzazione della placca per inibizione della rottura della stessa per opera di alcune metallo-proteinasi (32).
            Nello studio EUTOPIA (EUropean Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis), l’olmesartan ha migliorato i valori dei principali marker dell’infiammazione (PCR-hs, TNF-α, IL-6, MCP-1) dopo sole sei settimane di trattamento (33). Anche lo studio in doppio cieco MORE (Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation), condotto su soggetti con ipertensione e con ispessimento della parete della carotide (>IMT) e con almeno una placca valutata con tecnica ecografica bi-tri-dimensionale, ha confrontato gli effetti del trattamento antiipertensivo per due anni con olmesartan vs atenololo. I risultati hanno dimostrato una riduzione delle dimensioni della placca (34).

CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE - Molti studi hanno evidenziato come l’ipertensione arteriosa, da sola o più spesso unitamente ad altri fattori di rischio cardiovascolare, sia strettamente collegata allo stimolo che esercita sul recettore AT-1 l’angiotensina II per produrre ROS e disfunzione endoteliale. L’angiotensina II attraverso il recettore AT-1, facilita anche l’accumulo di lipidi nella parete dei vasi. Queste condizioni possono essere evitate o limitate antagonizzando l’attività dei recettori AT-1 e/o riducendo l’azione dell’angiotensina II, ma anche diminuendo la vis a tergo del sistema renina-angiotensina-aldosterone con l’antagonismo della renina.
            Non bisogna dimenticare di trattare oltre i valori pressori elevati in modo vigoroso, anche gli altri fattori di rischio cardiovascolare maggiori (diabete del 2° tipo, le varie tipologie dislipidemiche ed il fumo) e minori (come l’iperuricemia e l’eccesso ponderale), che in buona percentuale prima o poi si associano in modo sinergico in quel cluster di fattori di rischio che sono fondamento nelle società occidentali ed occidentalizzate di aterosclerosi e di futuri danni invalidanti.
            In ogni caso l’elemento trainante verso una mortalità oppure una lesività è il complesso sistema flogogeno che avvia una vasculite generalizzata, probabilmente sin dall’infanzia (eccesso ponderale, familiarità per fattori di rischio cardiovascolare ecc.). Questo sistema lentamente ma progressivamente, se non fermato o rallentato, passando per il danno sub-clinico fa percorrere una strada che conduce verso una menomazione invalidante per il resto della vita.


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