Documento di consenso ACC/AHA/ACG

(JACC 2010;56:2051)

Augusto Achilli

Specialista in Malattie dell'Apparato Cardiovascolare ed in Gerontologia e Geriatria.
Già Dirigente Cardiologo - Ospedale di Belcolle di Viterbo.
Docente di Cardiologia - Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma.

            Negli ultimi mesi sono apparsi in letteratura numerose segnalazioni, spesso conflittuali tra loro, relative ad una sfavorevole interazione farmacologica secondaria all’uso concomitante di PPI e Tienopiridine (essenzialmente il Clopidogrel).

Dati farmacocinetici indiscutibili sono alla base di tale interazione. Infatti il Clopidogrel è un pro-farmaco che viene trasformato nella sua forma attiva a livello epatico soprattutto attraverso la via del citocromo P-450 (essenzialmente CYP2C19) (Fig.). Tutti gli PPI vengono metabolizzati attraverso la stessa via. L’uso concomitante di PPI inibisce competitivamente l’attivazione del Clopidogrel da parte del CYP2C19 riducendone l’effetto antiaggregante ⁽¹⁾. Tale evidenza è stata documentata principalmente con l’uso di Omeprazolo, ma non vi sono dati certi per escludere con sicurezza un analogo effetto da parte degli altri PPI in commercio ⁽²⁾.

Fig.: Metabolismo del Clopidogrel

In relazione alle conseguenze cliniche dell’interazione – pazienti che assumono PPI + Clopidogrel hanno un rischio maggiore di eventi cardiovascolari di quelli che assumono il solo Clopidogrel? - una serie di studi osservazionali, per lo più retrospettivi, e metanalisi hanno dato risposte contrastanti ^(3,4). Soltanto uno studio clinico randomizzato ha affrontato la problematica clinica, il COGENT Study ^(5). I risultati del trial non hanno evidenziato un significativo aumento dell’endpoint CV composito in relazione all’assunzione di associazione di PPI e Clopidogrel. Tuttavia lo studio è stato interrotto prematuramente e si è documentato un numero estremamente basso di eventi CV; di conseguenza i limiti di confidenza erano estremamente ampi, tali da non poter escludere un potenziale importante incremento del rischio di eventi pari al 44%.

Preso atto di tali premesse, la FDA in data 17.11.2009 pubblicava un “warning” relativo ai rischi dell’uso concomitante di Clopidogrel e Omeprazolo.

L’attuale documento di consenso aggiorna il “Consensus Statement” delle stesse società scientifiche pubblicato nel 2008 (6), nel  quale veniva sollecitato l’impiego di PPI in pazienti in terapia con Clopidogrel allo scopo di ridurre il rischio di sanguinamento gastrointestinale.

I punti salienti del documento elaborato sono i seguenti:

1. Il Clopidogrel e l’Aspirina, sia usati singolarmente, che in associazione sono associati ad aumento del rischio di sanguinamento GI.
2. Benchè gli studi clinici, che hanno come endpoint gli eventi cardiovascolari, non diano risposte definitive, il meccanismo di interazione farmacologica sfavorevole tra PPI e Clopidogrel proposto è biologicamente plausibile.
3. L’impiego associato di PPI e Clopidogrel è accettabile in pazienti ad alto rischio di sanguinamento GI, definito come: pregresso sanguinamento GI, età avanzata, uso concomitante di anticoagulanti orali, steroidi, NSAID, infezione da Helicobacter Pilori in atto.
4. L’impiego routinario di PPI o H2 antagonisti (es.: Ranitidina) in associazione a Clopidogrel non è raccomandato nei pazienti a basso rischio di sanguinamento GI.
5. Gli H2 antagonisti (es.: Ranitidina) sono una ragionevole alternativa agli PPI nella prevenzione della dispepsia, o per il trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo.
6. L’impiego di test farmacogenomici o di funzione piastrinica durante la conduzione di trattamento con PPI e Clopidogrel non è ancora proponibile.
7. La responsabilità dell’impostazione della terapia viene lasciata sostanzialmente al giudizio clinico del curante.

Bibliografia

1. Cuisset T, et al. Comparison of omeprazole and pantoprazole influence on a high 150-mg clopidogrel maintenance dose: the PACA (Proton Pump Inhibitors And Clopidogrel Association) prospective randomised study.

JACC 2009;54:1149

1. Ho PM, et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome.

JAMA 2009;301:937

1. O’Donoghue ML, et al. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomized trials.

Lancet 2009;374:989

1. Dunn SP, et al. Baseline proton pump inhibitor use is associated with increased cardiovascular events with and without use of clopidogrel in the CREDO trial.

Circulation 2008;118:S815  (Abstract)

1. Bhatt DL, et al. Clopidogre with or without omeprazole in coronary artery disease.

NEJM 2010;363:1909

1. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation task force on clinical expert consensus documents.

Circulation 2008;118:1894.

Linee Guida - PPI/Tienopiridine 2010 (USA)