notiziario Luglio 2014 N.7 METFORMINA (GLUCOPHAGE) OBIETTIVO OBESITÀ OLTRE IL DIABETE? - Effetti della metformina nei bambini obesi Stampa E-mail
Scritto da Giuseppe Di Lascio   
Indice
notiziario Luglio 2014 N.7 METFORMINA (GLUCOPHAGE) OBIETTIVO OBESITÀ OLTRE IL DIABETE?
Notizie storiche e meccanismo d’azione della metformina
Sull’efficacia della metformina nell'obesità e diabete
Dati recenti di epidemiologia del diabete e dell’obesità in Italia
La metformina nel trattamento del sovrappeso e dell’obesità degli adulti
Effetti della metformina nei bambini obesi
Metformina e fitness cardiorespiratorio
La peculiare importanza della forma fisica nell’adolescente
Nuove formulazioni promettenti della metformina in combinazione
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Effetti della metformina nei bambini obesi

È noto oramai che nei bambini e adolescenti obesi l’insulino-resistenza, l’alterata glicemia a digiuno, la bassa tolleranza al glucosio, la dislipidemia e l’ipertensione tendono a verificarsi con maggiore frequenza. Inoltre, si associano anche diverse condizioni patologiche, come i problemi della funzione polmonare, la steatosi epatica, l’apnea del sonno e le complicazioni ortopediche. Queste condizioni mediche spesso continuano nell’età adulta e si traducono in una sostanziale morbilità somatica e psicosociale con difetti nel rendimento scolastico o nella produttività lavorativa.        
Gli attuali trattamenti principali per l'obesità sono lo stile di vita, i farmaci e gli interventi chirurgici. Il cambiamento dello stile di vita è in grado, in effetti, di produrre una significativa perdita d peso nei bambini e negli adolescenti. Tuttavia, l'efficacia dei programmi d’intervento sull’indice di massa corporea (BMI) e su tutte le complicazioni a lungo termine sono ancora discutibili, dovendo tener in considerazione per questo gruppo di pazienti l'elevato drop out e la frequente ricaduta dell’obesità. Pertanto, nella pratica clinica la disponibilità di un agente farmacologico al trattamento convenzionale è spesso considerata molto opportuna. A tale proposito, sono stati studiati tre agenti: l’orlistat, inibitore della lipasi gastrointestinale, la sibutramina, inibitore della ricaptazione della serotonina e noradrenalina e la metformina, agente sensibilizzante all’insulina. Pur tuttavia, pur avendo dimostrato sia l’orlistat e sia la sibutramina di avere un effetto nel ridurre la BMI assoluta nei bambini e negli adolescenti, gli effetti avversi farmaco-correlati, come la tachicardia, l’ipertensione, le aritmie e i disturbi del tratto gastro-intestinale, occorrono di frequente.
Per contro, la metformina si è imposta negli adolescenti obesi per la sua efficacia nell’iperinsulinemia, dimostrandosi moderatamente efficace nel ridurre anche la BMI nel breve termine, in meno di sei mesi.
In definitiva, i benefici osservati nell’uso della metformina negli adulti hanno portato a un maggiore uso off-label di essa nei bambini e negli adolescenti obesi con e anche senza insulino-resistenza, pur se i risultati in questo gruppo di pazienti siano stati ancora scarsi.
            In conclusione, l'obesità in età adolescenziale è in rapido aumento, con numerose e gravi sequele mediche e psicosociali. Al trattamento standard, fondato sul cambiamento dello stile di vita, va radicandosi quello dell’uso della metformina, nonostante la mancanza di prove adeguate randomizzate sulla sua efficacia e sicurezza, in particolare in rapporto al suo trattamento prolungato.
            Min Hae Park della London School of Hygiene and Tropical Medicine, U.K e collaboratori hanno effettuato una revisione sistematica e una meta-analisi degli studi randomizzati e controllati in doppio cieco di durata ≥ 6 mesi in soggetti obesi di età ≤ 19 anni senza diabete con l’obiettivo primario dei cambiamenti della BMI e delle misure della sensibilità all'insulina (Diabetes Care. Sep 2009; 32(9): 1743–1745)
Cinque studi incontravano i criteri d’inclusione con 320 individui. Rispetto al placebo, la metformina riduceva la BMI per 1,42 kg/m2 (IC 95% 0,83-2,02) e il punteggio dell’HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment Insulin of Resistance) per 2,01 (95% CI 0,75-3,26).  
            In conclusione, la metformina nei bambini e negli adolescenti obesi iperinsulinemici sembrava essere moderatamente efficace nel ridurre a breve termine la BMI e la resistenza all'insulina.
         Yanovski JA del NICHD, Bethesda, USA e collaboratori, sulla base della mancanza di studi di valutazione randomizzati e controllati sull'effetto della metformina sul peso e sulla composizione corporea in bambini gravemente obesi di età dai sei ai dodici anni, ritenuti particolarmente a rischio d’insulino-resistenza, hanno inteso svolgere una ricerca per determinare se il trattamento con metformina potesse provocare la perdita di peso e migliorare le comorbidità correlate dell’insulino-resistenza (Diabetes. Feb 2011; 60(2): 477–485 ).
L’ottantacinque per cento dei partecipanti completava la fase randomizzata di sei mesi e la metformina prescritta nei bambini determinava maggiori diminuzioni significative della BMI con differenza di -1,09 kg/m2, IC -1,87 a -0,31, p = 0.006. Stesso risultato si rilevava nel peso corporeo con differenza di -3,38 kg, IC -5,2 a -1,57, P <0,001), nel punteggio Z BMI con differenza tra metformina e placebo si -0,07, IC -0,12 a -0,01, p = 0.02) e nella massa grassa con differenza di -1,40 kg, IC -2,74 a -0,06, P = 0.04. Anche la glicemia a digiuno con p = 0,007 e l’HOMA (homeostasis model assessment), indice d’insulino-resistenza, con p = 0.006 miglioravano più decisamente nei bambini trattati con metformina rispetto a quelli con placebo.


           
            Purtroppo, i sintomi gastrointestinali erano significativamente più frequenti nei bambini trattati con metformina, il che limitava la massima dose tollerata del 17%. Peraltro, durante i sei mesi di fase in aperto i bambini trattati in precedenza con placebo diminuivano il loro punteggio BMI Z. Quelli trattati con metformina, invece, continuamente non cambiavano significativamente e ulteriormente il BMI Z score.
            In conclusione, la metformina faceva rilevare effetti modesti ma positivi sul peso e composizione corporea e sull'omeostasi del glucosio nei bambini obesi insulino-resistenti, partecipanti a un programma di riduzione a bassa intensità del peso.
            La condizione per la quale l'obesità dell’adulto e quella infantile sono sempre più associate al diabete di tipo 2, correlata alla oramai evidenza scientifica solo per gli obesi adulti che la metformina riduce il rischio di T2D nei soggetti non diabetici, ha condotto Bouza C dell’Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain e collaboratori a valutare la sua efficacia e sicurezza di utilizzo negli adolescenti in sovrappeso e obesi, senza morbosità correlate (Obes Facts. 2012;5(5):753-65). Gli Autori hanno, così, condotto una revisione sistematica e una meta-analisi di studi clinici randomizzati pubblicati fino al giugno 2011, e che avessero confrontato il farmaco con il placebo o con altri interventi. Le variabili primarie erano i cambiamenti della BMI di base e lo sviluppo degli effetti avversi.
            Nove studi con 498 partecipanti di età media di 14,2 anni con BMI media di 36,4 kg / m² incontravano i criteri d’inclusione. In tutti, tranne che in uno, la metformina era combinata con la modifica dello stile di vita ed era confrontata con il placebo in combinazione con i cambiamenti nello stile di vita. L’analisi dimostrava che la metformina riduceva la BMI media di 1,42 kg / m² (IC 95% -2,18, 0.66), l'insulina a digiuno di 9,9 μU / ml (IC 95% -13,8, -6,06) e l'indice HOMA di -1,78 (IC 95% -3,32, -0,23). Non si osservavano cambiamenti in qualsiasi altro parametro. Nessuna differenza statistica si riscontrava nel tasso degli eventi avversi (33% metformina vs 32% placebo). I tassi di ritiro a causa degli effetti indesiderati erano rispettivamente del 2,7% nel gruppo della metformina e del 2,5 % in quello del placebo.
            In conclusione, le evidenze disponibili indicavano che la somministrazione della metformina nel breve termine, in aggiunta alle modifiche dello stile di vita era relativamente efficace per ridurre la BMI e l’iperinsulinemia negli adolescenti obesi senza morbosità correlate, offrendo un modello di sicurezza accettabile. Tuttavia, il suo impatto a lungo termine non era noto.
         Nelly Mauras della Nemours Children’s Clinic, Jacksonville, USA e collaboratori, per determinare se la metformina potesse migliorare i marcatori dell’infiammazione, della trombosi e del grasso intraepatico nei bambini con obesità semplice con normale tolleranza al glucosio, ma con elevati livelli della hs-CRP (highly sensitive C-reactive protein) e / o delle concentrazioni del fibrinogeno superiori a due deviazioni standard, hanno svolto uno studio randomizzato strutturato con dieta / esercizio fisico o con dieta / esercizio fisico e metformina per sei mesi (J Pediatr Endocrinol Metab. 2012; 25(0): 33–40). Gli Autori ricercavano, così, campioni di sangue, dati di assorbimetria a raggi X a doppia energia e immagini di risonanza magnetica del fegato.
Quarantadue dei sessantasei bambini, reclutati dai sette ai diciotto anni, completavano i sei mesi di studio. La perdita di peso era modesta, ma più pronunciata nel gruppo con metformina con valori di -4,9 ± 1,0 kg, rispetto al gruppo con dieta / esercizio con valori di -1,7 ± ​​1,1 kg, p <0.03. D’altro canto, la hs-CRP e il fibrinogeno diminuivano maggiormente nel gruppo della dieta / esercizio. Il contenuto del grasso intraepatico era alto e diminuiva solo nel gruppo dieta / esercizio senza metformina.


           
            In conclusione, nei bambini obesi con normale tolleranza al glucosio la terapia di sei mesi con metformina migliorava la perdita del peso e riduceva l’adiposità addominale, ma non migliorava l'effetto benefico della dieta e dell'esercizio sui marcatori legati all’infiammazione, alla trombosi, o il grasso epatico.
         In seguito Deborah Kendall della Royal Manchester Children's Hospital United Kingdom e collaboratori hanno valutato in bambini e giovani obesi l'effetto del farmaco sul BMI-SDS (body mass index sd score), sui fattori di rischio metabolico e sulle adipochinine (J Clin Endocrinol Metab. 2013 Jan;98(1):322-9.). Gli Autori hanno, così, condotto lo studio prospettico MOCA (Metformin in Obese Children and Adolescents). Questa è stata una ricerca randomizzata in doppio cieco, condotta dal maggio 2005 al luglio 2010 con controllo con placebo in sei centri endocrinologi pediatrici dell’UK su 151 obesi dagli otto ai diciotto anni con iperinsulinemia e / o alterata glicemia a digiuno o ridotta tolleranza al glucosio, di cui settantaquattro trattati con metformina e settantasette con placebo. Di questi partecipanti, 102, il 67,5%, erano ragazze di cui il 65,6% in fase post-puberale, 115, il 76,2%, di razza bianca, trentaquattro, il 22,5%, inglesi asiatici e due, l’1,3%, afrocaraibici. Inoltre, ottantanove, il 58,9%, avevano una storia familiare di diabete tipo 2.
L’età media era di 13.7 (SD 2.3) anni e la BMI-SDS media era 3,4 (SD 0,5).  L'intervento consisteva nella somministrazione per sei mesi vs placebo di metformina un gr il mattino e 500 mg la sera. Il principale esito misurabile era la riduzione della BMI-SDS a sei mesi. Gli esiti secondari includevano i livelli d’insulina e di glucosio con prove orali di tolleranza al glucosio, l’ALT (alanine aminotransferase), l’ALR (adiponectin to leptin ratio) a tre e a sei mesi.

            La metformina a sei mesi si associava a una significativa riduzione della BMI-SDS, rispetto al placebo [differenza media -0,1 sd (intervallo di confidenza 95% -0,18 a -0,02), P = 0.02]. Significativi miglioramenti si riscontravano nel gruppo della metformina a tre mesi, come la glicemia a digiuno con -0,16 mmol / l (-0,31 a -0,00), P = 0,047; l’ALT con il 19% (5-36%), p = 0.008, e l’ALR con il 32% (4-67%), P = 0.02.  
Gli Autori facevano notare, tuttavia, che a sei mesi la differenza tra i due gruppi non era statisticamente significativa, anche se il calo veniva mantenuto.  
Inoltre, vi era un miglioramento a tre mesi dell’alaninaminotransferasi, ma non mantenuto a sei. Non si rilevavano, peraltro, cambiamenti significativi nelle concentrazioni dell’adiponectina, della resistina e della leptina. Anche se la riduzione della BMI-SDS tra il gruppo della metformina era piccola, gli Autori sostenevano che fosse sempre significativa. A livello individuale si riscontravano i benefici dell’arresto dell’aumento del peso, non solo fisici ma anche psicologici. Questi comprendevano un aumento dell’autostima individuale e l'entusiasmo per aumentare gli sforzi per un più incisivo e salutare cambiamento dello stile di vita.
Il trattamento denotava sicurezza ed era caratterizzato dall’assenza di eventi avversi gravi. Pur tuttavia, i partecipanti al gruppo metformina riferivano con maggiore frequenza gli eventi avversi, rispetto a quelli del gruppo placebo e precisamente venti vs otto. La maggior parte dei disturbi consisteva in problemi gastrointestinali, come nel trattamento degli adulti.
I limiti dello studio includevano un tasso di abbandono del 27% e la difficoltà di valutare la conformità dei partecipanti con il trattamento.
            In conclusione, la terapia con metformina dimostrava a tre mesi un beneficio rispetto al placebo nei riguardi della BMI-SDS, della glicemia a digiuno, dell’ALT e dell’ALR, con mantenute variazioni della BMI-SDS a sei mesi.  Inoltre, i bambini e gli adolescenti gravemente obesi, trattati con metformina 1,5 g/die, riducevano l’indice di massa corporea del 3% a sei mesi, senza apportare modifiche significative alle loro diete e ai livelli dell’attività fisica.
            Per altro canto, Claudia Brufani del Bambino Gesù Children’s Hospital, IRCCS, Rome e collaboratori hanno effettuato una revisione sistematica sull'efficacia della metformina nel ridurre il peso e migliorare la resistenza all'insulina in bambini obesi non diabetici (Horm Res Paediatr 2013;80:78–85).  Gli Autori hanno, così, incluso undici trial nel loro lavoro. La metformina era somministrata dai sei ai dodici mesi a un dosaggio di 1000-2000 mg / die. Essa determinava una diminuzione della BMI da 1,1 a 2,7 rispetto al placebo o al solo intervento di stile di vita. Contemporaneamente migliorava dopo terapia l’insulino-resistenza a digiuno. Uno studio che aveva eseguito il follow-up dopo trattamento, mostrava a un anno dall’interruzione della terapia l’evanescenza della diminuzione della BMI.  
            In conclusione, in bambini e adolescenti con grave obesità il trattamento con metformina a breve termine appariva di influenzare moderatamente la riduzione del peso con un miglioramento concomitante della sensibilità all'insulina a digiuno.
Marian S. McDonagh dell’Oregon Health & Science University, Portland, Oregon e collaboratori per valutare l'efficacia e la sicurezza della metformina nel trattamento dell'obesità pediatrica senza diagnosi di diabete mellito hanno effettuato una recensione sugli studi clinici randomizzati della letteratura (JAMA Pediatr. 2014 Feb; 168(2):178-84). La misura di esito primario consisteva nel cambiamento nell'indice di massa corporea (BMI). La valutazione della qualità degli studi e dei dati aggregati si otteneva utilizzando un modello a effetti casuali e analisi di sensibilità dei sottogruppi eseguiti. In tal modo si rendevano ammissibili quattordici studi clinici randomizzati con 946 bambini e adolescenti tra gli otto e i diciotto anni con BMI basale tra ventisei e quarantuno, in media trentatré.
La maggior parte degli studi durava dai sei ai dodici mesi, precisamente otto, mentre quattro meno di sei mesi e due almeno un anno. I dosaggi della metformina variavano dai 1000 ai 2000 mg il giorno.
Per la BMI e con valore di moderata evidenza si rilevava una riduzione del -1,38 (IC 95%, -1,93 a -0,82) dal basale rispetto al controllo a sei mesi. Un simile, anche se meno marcato, effetto si osservava in studi con meno di sei mesi. Pur tuttavia, la stima aggregata degli studi di un anno di trattamento non era statisticamente significativa. L'analisi dei sottogruppi indicava un più piccolo, ma significativo, effetto per quelli con BMI al basale inferiore a trentacinque, per quelli di etnia ispanica, per quelli con acanthosis nigricans, per quelli che avevano provato e fallito i programmi di dieta ed esercizio fisico e per gli studi con prevalenza di ragazze o di età superiore alla media adolescenziale. Con moderato valore di evidenza vi era l’indicazione che con la metformina il 26% segnalasse un evento gastrointestinale rispetto al 13% del gruppo di controllo (rischio relativo, 2,05, 95% IC, 1,19-3,54), anche se non vi era alcuna differenza nelle interruzioni dovute agli eventi avversi. Peraltro non erano riportati eventi avversi gravi.
In conclusione, la metformina, farmaco approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento di diabete di tipo 2 negli adulti e nei bambini sopra i dieci anni, negli ultimi tempi spesso utilizzato off-label senza indicazioni sul foglietto illustrativo, faceva prevedere con una certa rilevanza, quando combinata con gli interventi di stile di vita nel breve termine, una riduzione statisticamente significativa, peraltro molto modesta, della BMI nel trattamento dell'obesità infantile. Alcuni bambini e adolescenti obesi mostravano, in effetti, di beneficiare del trattamento a breve termine con metformina in combinazione agli interventi sullo stile di vita ma con una riduzione della BMI dopo l’aggiunta del farmaco non superiore al 5% del basale. In   definitiva, quindi, nel contesto di altre opzioni, la metformina non mostrava una particolare superiorità clinica.
            Infine, è da notare che Marloes P van der Aa del St. Antonius Hospital, Koekoekslaan, The Netherlands e collaboratori, con l'obiettivo primario di determinare l'effetto del trattamento con metformina, aggiunta all'intervento sullo stile di vita nel ridurre la BMI negli adolescenti obesi con insulino-resistenza, hanno programmato uno studio prospettico multicentrico di due fasi di diciotto mesi: la prima controllata con placebo, randomizzata in doppio cieco e la seconda in aperto di follow-up (Trials 2014, 15:207). Durante la prima parte i partecipanti sono portati a ricevere metformina 1.000 mg o placebo due volte il giorno con un programma d’intervento di stile di vita.  Devono essere inclusi 144 partecipanti, settantadue per ogni braccio. Gli endpoint primari stabiliti sono la riduzione dell'indice di massa corporea, la resistenza all'insulina e la percentuale di grasso corporeo.
            Questo studio fornirà, in effetti, negli adolescenti obesi i dati sull'efficacia e sulla sicurezza della metformina a breve e a lungo termine e sulla sua farmacocinetica.